• 科学家们试图利用DNA测序,数学建模来改善干细

    2019-06-12 14:46:41

    科学家们试图利用DNA测序,数学建模来改善干细胞移植的结果 2014年12月5日 梅西科学家通过对下一代测序数据的计算机建模,寻求改善干细胞移植的结果 人体免疫系统是否与天气类似

      科学家们试图利用DNA测序,数学建模来改善干细胞移植的结果

      2014年12月5日

      梅西科学家通过对下一代测序数据的计算机建模,寻求改善干细胞移植的结果

      人体免疫系统是否与天气类似,这是一个看似随机但动态的系统,可以根据过去的情况建模来预测未来的状态? VCU梅西癌症中心屡获殊荣的骨髓移植(BMT)计划的科学家认为,他们最近发表了一些研究,支持使用下一代DNA测序和数学建模的可能性,不仅可以了解临床结果中观察到的变异性干细胞移植,但也提供了一个理论框架,使移植成为更多没有相关捐赠者的患者的可能性。

      尽管努力使患者与基因相似的捐赠者相匹配,但仍然几乎不可能预测干细胞移植受体是否会发展为潜在致命的移植物抗宿主病(GVHD),这是供体免疫系统攻击受体身体的一种情况。在线期刊Frontiers in Immunology最近发表的两项研究探索了从9个供体 - 受体对(DRP)的整个外显子组测序中获得的数据,并发现可以预测哪些患者发生GVHD的风险最大,因此,在未来定制免疫抑制疗法可能会改善临床结果。数据提供证据表明患者的免疫系统在干细胞移植后重建自身的方式是动态系统的代表,动态系统是当前状态决定未来状态将遵循的系统。

      “免疫系统似乎很混乱,但这是因为涉及的变量太多了,” Amir Toor,M.D。,梅西的发育治疗学研究项目成员,以及弗吉尼亚联邦大学医学院血液学,肿瘤学和姑息治疗科副教授。 “我们已经找到了潜在订单的证据。使用下一代DNA测序技术,有可能解释许多分子变量,这些变量最终决定了供体免疫系统移植给患者的程度。“

      Toor的第一项研究揭示了开发GVHD的巨大且以前无法测量的潜力,其中用于匹配DRP的传统方法没有考虑。供体 - 受体相容性测定的常规方法使用人白细胞抗原(HLA)测试。 HLA是指编码负责调节免疫系统的细胞表面蛋白质的基因。 HLA测试旨在匹配具有类似HLA构成的DRP。

      具体而言,Toor和他的同事使用全外显子组测序来检查移植DRP的次要组织相容性抗原(mHA)的变异。

      这些mHA是存在于HLA分子上的蛋白质片段,其是细胞表面上的受体,细胞内的这些降解蛋白质的片段与之结合以促进免疫应答。研究人员使用先进的基于计算机的分析,研究了mHA和HLA之间潜在的相互作用,并发现HLA匹配的DRP中可能有助于GVHD的高水平mHA变异。这些发现可能有助于解释为什么许多HLA匹配的接受者经历GVHD,但为什么一些HLA不匹配的接受者体验到没有仍然是一个谜。这一看似悖论在一篇同伴论文中得到了解释,该论文也发表在“免疫学前沿”杂志上。在该手稿中,研究小组建议,通过干细胞移植后最早几周通过免疫抑制疗法抑制肽的产生,可以减少抗原呈递给供体T细胞,从而降低GVHD的风险,因为受体重建其T细胞库。

      

      相关故事T细胞在机体如何对抗滤泡性淋巴瘤中发挥关键作用细胞膜复合物可能成为杀死癌细胞药物的新靶点PARP抑制剂与免疫治疗的结合导致SCLC小鼠模型肿瘤消退。在干细胞移植后,患者开始重建过程他们的T细胞保留节目。 T细胞是免疫系统细胞家族,通过识别和发动针对病原体(如细菌,病毒或癌症)的攻击来保持身体健康。 T细胞具有识别抗原的小受体。当它们遇到外来抗原时,它们会产生数以千计的克隆,这些克隆可以在以后被要求防范呈递抗原的特定病原体。在一个人的生命过程中,他们将开发数以百万计的克隆家族,这些家庭组成了他们的T细胞库,并保护他们免受环境中存在的许多威胁。

      患者重建免疫系统的关键时期是研究人员努力的重点。在之前的研究中,Toor和他的同事在受体T细胞库的DNA中发现了一种分形模式。分形是自我相似的模式,在每个尺度上都会重复。根据他们的数据,研究人员认为,移植后呈现的次要组织相容性抗原有助于塑造T细胞克隆家族的发展。因此,通过免疫抑制疗法在具有高mHA变异的患者中抑制这种抗原呈递可以通过影响其T细胞库的发展来潜在地降低GVHD的风险。这得到临床研究数据的支持,这些数据表明移植后不久可以改善免疫抑制,从而改善不相关DRP的结果。

      研究人员提出,可以采用诸如生长逻辑模型(用于解释人口增长的数学公式)等方程来预测T细胞克隆的进化并确定患者未来的GVHD风险。

      “目前,我们依靠来自概率研究的基于人群的结果来确定进行干细胞移植的最佳方式。开发能够解释影响移植结果的关键变量的精确数学模型可以让我们使用系统化和个性化的方法来治疗患者,“托尔说。 “我们计划继续探索这一概念,希望我们能够为每个人量身定制移植过程,以便改善结果并使移植成为更多患者的选择。”

      资料来源:弗吉尼亚联邦大学